歐世盛設備助力沈陽藥科大學孫鐵民團隊抗結核新藥貝達喹啉合成工藝研究

在多重耐藥結核?。∕DR-TB）威脅日益嚴峻的背景下，抗結核新藥貝達喹啉的高效、安全合成成為醫藥化工領域的研究重點。2022年11月沈陽藥科大學孫鐵民團隊發表于《中南藥學》的論文《利用連續流動化學技術合成抗結核新藥貝達喹啉》，對貝達喹啉的合成工藝，尤其是將連續流動化學技術應用于其制備過程進行了深入探討。

歐世盛為該研究提供了設備支持，其流動化學設備在物料輸送及反應過程控制等方面發揮了重要作用，助力實現反應由批次間歇試驗向連續流動的轉變，最終成功合成出純度高于 99.4%，且所有雜質都控制在 0.1% 以下的貝達喹啉，充分驗證了連續流動化學技術應用于貝達喹啉合成工藝的可行性。

導圖

研究背景

貝達喹啉，作為治療 MDR-TB 的 關鍵，其傳統間歇式（Batch）合成存在三大核心痛點：反應效率低（多步反應需反復分離提純，總周期長達 72 小時以上）、安全性差（涉及高壓加氫、有機金屬試劑等危險步驟，大體積反應釜存在爆炸風險）、質量不穩定（反應條件難精準控制，批次間收率波動達 10%-15%）。而連續流動化學技術的核心優勢，恰好針對這些痛點形成解決方案：通過微通道反應器的 “微尺度效應" 強化傳質傳熱，結合精密泵組的穩定進料控制，實現反應過程的精準調控、安全升級與效率提升。

反應路線的選擇和優化

貝達喹啉分子含有兩個相鄰手性中心，空間位阻大，合成頗具挑戰。傳統工業化路線使用有機鋰試劑，反應放熱劇烈，安全性低，需在 - 78℃低溫下進行，能耗大，且反應時間長、雜質多，不利于工業化生產。

基于連續流動化學技術，研究將目光聚焦于中間體 6 和中間體 9 的反應步驟。該等步驟原本需金屬試劑以及嚴格的低溫無水無氧條件，收率、純度和可擴展性不穩定。為了進一步增加該方法的工業適用性，借助連續流動化學技術，將該反應由批次間歇試驗轉為連續流動進行。

改進時，先依據間歇式反應投料比，設置中間體6 -堿-中間體9比例為 1∶1.2∶1.2 開展考察，發現反應物濃度過高，反應放熱劇烈進而產生大量雜質。于是，將反應物濃度降為間歇式反應時濃度的 0.1 倍，即中間體 6 為 0.09mol?L?1、中間體 9 為 0.108mol?L?1、二異丙基氨基鋰為 0.108mol?L?1，并對流速展開探究。流速過慢時，保留時間長，收率欠佳；流速過快時，反應不充分，也導致收率較低。綜合分析后，最終確定反應的流速為5 mL·min?1。

在溫度優化方面，常規反應需在 - 78℃進行，能源消耗大。借助連續流動化學高表面積、散熱快的特性，以二異丙基氨基鋰為堿對反應溫度進行考察。結果顯示，當反應溫度從 - 78℃升高至 - 45℃時，反應收率變化不大；繼續升溫，收率降低，當溫度為 - 15℃時，收率僅 10.6%。綜合分析，確定最佳反應溫度為 - 45℃。

合成過程

本研究采用連續流動化學技術搭建合成系統，以實現貝達喹啉的連續化合成，整個合成過程按關鍵反應步驟依次推進，各步驟通過連續流動系統實現物料的連續傳遞與反應。實驗所需的流動化學設備由歐世盛公司提供。

1. 中間體的合成

中間體 4（N-（對 - 溴苯基）-3 - 苯基丙酰胺）：500mL 三口瓶中，3 - 苯基丙酸（39.2g，0.26mol）溶于二氯甲烷（200mL），0℃左右滴加二氯亞砜（29.6mL），回流 2h 后濃縮得淺黃色油狀物（收率 98.1%）；另取 500mL 三口瓶，對溴苯胺（43.0g，0.25mol）溶于二氯甲烷（100mL），滴加三乙胺（44mL）并降溫至 0℃，滴加上述油狀物的二氯甲烷溶液（控溫≤5℃），室溫反應 8h，加氨水溶液析出固體，抽濾后 55℃真空干燥 8h，得白色固體（68.0g，收率 85.6%），m.p.102～105℃，MS（ESI＋）m/z 305.2 [M＋H]＋，1H NMR 有特征化學位移。

中間體 5（3 - 苯甲基 - 2 - 氯 6 - 溴 - 喹啉）：250mL 三口瓶中，中間體 4（17.2g，0.055mol）與 DMF（13.6mL）混合，5℃以下滴加三氯氧磷（35.7mL），85℃保溫反應 8h，反應液倒入冰水，二氯甲烷（100mL×3）萃取，有機相 MgSO4 干燥后濃縮，甲醇重結晶得白色固體（11.8g，收率 59%），m.p.111～113℃，MS（ESI＋）m/z 331.8 [M＋H]＋，1H NMR 有特征化學位移。

中間體 6（3 - 苯甲基 - 2 - 甲氧基 - 6 - 溴喹啉）：500mL 三口瓶中，中間體 5（11.5g，0.034mol）溶于無水甲醇（200mL），加甲醇鈉（2.05g，0.51mol），66℃保溫反應 8h，反應液倒入冰水，二氯甲烷（100mL×3）萃取，有機相 MgSO4 干燥后濃縮，甲醇重結晶得白色固體（10.1g，收率 90.7%），m.p.83～84℃，MS（ESI＋）m/z 329.2 [M＋H]＋，1H NMR 有特征化學位移。

中間體 9（3 - 二甲基氨基 - 1 - 萘基 - 1 - 丙酮）：250mL 單口瓶中，1 - 乙?；粒?.05g）、多聚甲醛（1.6g）、Dimethylamine hydrochloride?（5.3g）加乙醇（15mL）和濃鹽酸（0.6mL），80℃回流 12h，冷卻析出固體，過濾得鹽酸鹽（10.1g）；其溶于水（10mL），冰浴下加 1mol?L?1 氫氧化鈉調 pH 至 10，乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有機相水洗、飽和食鹽水洗后 MgSO4 干燥，濃縮得油狀物（7.96g，收率 74.6%），MS（ESI＋）m/z 228.15 [M＋H]＋，1H NMR 有特征化學位移。

2. 貝達喹啉前體合成

連接流動化學反應裝置的三個注射泵（a、b、c）與兩個反應器線圈；取中間體 9（9.97g）、中間體 6（12.0g），用四氫呋喃分別配制成 0.09mol?L?1 的中間體 6 四氫呋喃溶液、0.108mol?L?1 的中間體 9 四氫呋喃溶液、0.108mol?L?1 的二異丙基氨基鋰四氫呋喃溶液。

打開三個注射泵，分別用無水四氫呋喃流動液清洗 5min；調節流速至 5mL?min?1，分別向三個泵中泵入三種反應溶液；在出口處放置飽和氯化銨水溶液，接收流出的反應液并淬滅反應液；80min 后流動結束，用無水四氫呋喃清洗注射泵和反應器線圈。

減壓旋蒸除去反應液中的四氫呋喃，加入 100mL 水，用 100mL×2 乙酸乙酯萃取，合并有機層；有機層用水洗滌（50mL×2）、飽和食鹽水洗滌（100mL×2），用無水硫酸鈉干燥 4h；過濾除去無水硫酸鈉，濾液減壓旋干得粗品。

粗品經柱層析（展開劑為二氯甲烷 - 甲醇 - 氨水＝200∶1∶0.1）分離，先后得到兩個組分，分別用異丙醚重結晶，得 10A 組分（包含貝達喹啉）3.1g 和 10B 組分 5.3g。

3. 貝達喹啉精制

取 10A 組分（1.0g），懸浮在丙酮中，向該懸浮液中加入 1 當量（R）-（－）聯萘酚磷酸酯，得到二甲基亞砜溶液；將形成的懸浮液加熱回流 1h，逐漸降至室溫，室溫下繼續攪拌 1h，濾出形成的固體，用少量丙酮洗滌。

將固體用乙醇和水重結晶后，懸浮于甲苯中，用 10% 碳酸鉀溶液處理，混合物在 80℃反應 0.5h，分離出水層；有機層用水洗、飽和食鹽水洗，減壓濃縮，乙醇處理，低溫靜置，濾出固體，真空干燥得貝達喹啉 0.35g。

經高效液相色譜法檢測純度達 99.40%（流動相為乙腈-水-三乙胺＝40∶60∶0.1）。

研究結論和意義

該研究針對傳統貝達喹啉合成路線中存在的反應條件苛刻、安全性低、雜質多等問題，成功將連續流動化學技術應用于抗結核新藥貝達喹啉的合成過程，通過微反應器與精密泵組的協同配合，突破了傳統間歇式合成的諸多瓶頸。在反應路線優化上，解決了傳統路線中中間體合成的難題，通過改變反應物濃度、流速及反應溫度等參數，提高了有機金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，關鍵步驟反應溫度從 - 78℃提升至 - 45℃，反應時長由 4.5h 大幅縮短至 4min，顯著提升了工藝生產效率，操作更為簡便。

從合成結果來看，最終產品純度高于 99.4%，所有雜質均控制在 0.1% 以下，充分證實該工藝的可行性。與傳統工藝相比，連續流動化學技術在貝達喹啉合成中展現出明顯優勢，更契合工業放大生產的需求，為抗結核藥物的高效合成提供了新的可靠路徑，對推動抗結核藥物的生產發展具有重要意義。

主要圖表

圖 1：貝達喹啉的合成路線：展示從起始原料，經多步反應制備貝達喹啉的過程。

表 1：反應流速對反應收率的影響：列出了不同流速下反應的停留時間和四個異構體的收率數據，用于考察流速對反應結果的影響，為確定最佳流速提供依據。

表 2：反應溫度對反應收率的影響：展示了在流速為 5mL?min?1 時，不同反應溫度下四個異構體的收率情況，以研究溫度對反應的影響，進而確定最佳反應溫度。

圖 2：利用連續流動化學合成化合物 10 的反應流程：呈現了連續流動反應裝置，包括三個注射泵和兩個反應器線圈。

參考文獻

DOI：10.7539/j.issn.1672-2981.2022.11.006