流動實驗裝置為研究中的核心裝置。其中進料系統主要包括注射泵（如歐世盛 HP-3/HP-10）、柱塞泵（歐世盛 DP-3），確保進料精準控制；連續流反應器主要包括PFA 盤管反應器、不銹鋼管反應器、單通道催化劑評價裝置（歐世盛EMC-1）及高壓氫氣發生器（歐世盛TH-7300H）。其他設備還包括超聲發生器與超聲清洗器，以及過程控制單元如背壓閥、油浴鍋等，以滿足不同的反應需求與過程控制。

步驟 1（硝化）：在超聲輔助條件下，以水作為溶劑，通過PFA盤管反應器進行1,2-亞甲二氧基苯（化合物2）硝化反應，生成 1,2 - 亞甲二氧基 - 4 - 硝基苯（化合物 3）?？刂茰囟?、停留時間和物料流量等參數。通過冷卻、過濾、洗滌和干燥等步驟分離目標產物。最后，通過回收硝酸，實現資源重復利用。

步驟 2-3（還原&還原胺化）：所涉反應在裝填Pt/C催化劑的微填充床反應器中進行，控制流速、溫度和壓力等條件。將冷卻后的化合物3和乙醛的乙腈溶液泵入反應器進行反應。經萃取、水洗、鹽水洗、干燥和減壓濃縮后，通過柱色譜純化得到N-乙基-3,4-亞甲二氧基苯胺（化合物4）。

步驟 4-6（偶聯-環合-酯水解串聯）：將不銹鋼管浸入油浴中并設定壓力，先將化合物4和EMME泵入管中反應，隨后加入乙酸酐和硫酸，充分混合。之后，將混合物轉移至浸入油浴的二級PFA盤管中繼續反應，維持一定壓力。最后收集流出液，經加水保溫水解、攪拌沉淀、過濾、洗滌和干燥后得到惡喹酸（化合物1）。

六步集成連續合成流程：在優化條件下，化合物3的合成系統連續運行一段時間后，收集反應混合物并過濾分離得到黃色固體化合物3，用水洗滌至濾餅pH值達到6-7。將化合物3與乙醛溶解于乙腈中，按照化合物4的合成方案處理，系統穩定運行較長時間后，收集流出液并減壓濃縮得到化合物4。隨后，將濃縮的化合物4與EMME一起引入不銹鋼盤管中，維持一定的停留時間和壓力。啟動另外兩個泵輸送乙酸酐和硫酸，合并的反應物流充分混合。使用另一個泵將混合物轉移至浸入高溫油浴的二級PFA盤管中，維持一定壓力。連續運行一段時間后，收集流出液并加水保溫水解，攪拌使產物沉淀析出。過濾分離所得固體，用水和乙醇洗滌，最后在一定溫度下干燥，得到最終產物化合物1。

步驟1中，水浴溫度55°C，停留時間6分鐘，22%硝酸溶液（4.1當量，10mL/min）和化合物2（1當量，1mL/min）為進料物流，超聲發生器頻率40kHz，水為溶劑，PFA盤管反應器。

步驟2-3中，裝填5% Pt/C催化劑1.7g，設定液體流速0.5 mL/min、氫氣流速10 mL/min、溫度40°C、背壓0.7 MPa。停留時間1.4min。化合物 3（3.5g，20.9mmol，1 當量）和乙醛（1.4g，31.4mmol，1.5 當量）的乙腈溶液（350mL）為進料物流。

步驟4-6中，不銹鋼管浸入在130°C油浴中，壓力1.1MPa，泵1和泵2輸送化合物4（1 當量，0.24mL/min）和 EMME（1.1 當量，0.37mL/min），停留時間14min。泵3和泵4輸送乙酸酐（1.8 當量，0.287mL/min）和硫酸（0.93 當量，0.085mL/min）。泵5將混合物流轉移至150°C油浴中的PFA管，壓力0.8MPa，停留時間5min。收集的流出液加入適當的水，于100℃下保溫水解6h。

步驟1的硝化反應中，超聲發生器（40kHz）輔助下，在 55℃ 及 6 分鐘停留時間條件下，體系達到反應條件，轉化率達 100%，目標產物（化合物 3）收率達 95%。過程中引入超聲處理，有效分散固體顆粒并抑制其在管路中的團聚，從而成功實現了每日公斤級規模的水相硝化連續流合成。步驟2-3的還原&還原胺化反應中，使用鉑碳催化劑（Pt/C）表現優，目標產物（化合物 4） 收率 87%，并有效抑制二烷基化副產物。步驟4-6的偶聯-環合-酯水解反應中，C-N 偶聯的無溶劑連續流方案（步驟 4）收率 97%，三步串聯收率 88%，優化后反應溫度與停留時間大幅縮短，如環合從釜式100℃/4h優化為流動150℃/5min。

實驗開發的六步串聯合成工藝成功實現無中間體純化的連續合成，從起始原料（化合物2）到最終產物惡喹酸的總收率達 65%，流程簡化程度顯著優于傳統分批工藝，且顯著減少了溶劑消耗。

與分批工藝相比，流動工藝優勢明顯。過程質量強度（PMI）在步驟 1 中從 4.75 降至 3.40，步驟 2-3 從 3.70 降至 2.28，步驟 4-6 從 10.9 降至 9.47。反應總時間大幅縮短，如步驟 2-3 從 12h 降至約 1.4min；反應溫度整體降低，如硝化從 90°C 降至 55°C。此外，溶劑可回收復用，廢水與危廢排放減少。

該研究開發了惡喹酸的連續流合成方法，顯著提升了工藝的安全性、效率和可持續性。通過整合超聲輔助微流實現安全水相硝化、利用微填充床反應器實現硝基還原與還原胺化串聯反應、采用無溶劑策略實現偶聯-環合-水解反應，該方案解決了固體沉淀、多項安全隱患和溶劑不相容等關鍵挑戰。從起始原料 2 到惡喹酸（化合物 1）的整個六步合成無需中間體純化，最終產物總收率達 65%。與分批反應相比，該連續流工藝的過程質量強度（PMI）更低，同時大幅降低了熱失控、易燃性和腐蝕性相關的危害。該研究凸顯了將反應活性調控與流動過程強化相結合的潛力，可為多步藥物生產提供更安全、更綠色的解決方案。

該研究針對多步合成中不同環節面臨的問題，設計靈活的解決方案，包括超聲輔助、微反應氫化、無溶劑策略，解決了多步連續合成中固體沉淀、安全隱患和溶劑不相容等關鍵挑戰，實現高危反應的本質安全。

豐富了流動化學在多步復雜合成中的應用案例，為喹諾酮類藥物及類似復雜藥物的連續生產提供了可參考的工藝模式，也為高危反應的過程強化與綠色改造提供了新思路。

Figure 1. 惡喹酸分批合成與連續流合成的對比

Figure 3. 無需中間體純化的六步合成方案

Table 4. 連續流合成與分批合成的綠色化學指標對比

Supplementary Table 1. 研究用的流動設備（部分）

Supplementary Figure 2. OSS泵控制系統用戶界面

Supplementary Figure 3. EMC管理軟件用戶界面

Supplementary Figure 4. 硝化超聲集成流動裝置

Supplementary Figure 5. 硝基還原反應的流動裝置

Supplementary Figure 7. 硝基還原/還原胺化裝置

Supplementary Figure 8. 惡喹酸合成的流動裝置